COVID အတွက် Pfizer ၏ mRNA ကာကွယ်ဆေးသည် ကုသရေးပစ်မှတ်အဖြစ် ribonucleic acid (RNA) ကို အသုံးပြုခြင်းအပေါ် စိတ်အားထက်သန်လာခဲ့သည်။သို့သော်လည်း၊ သေးငယ်သော မော်လီကျူးများဖြင့် RNA ကို ပစ်မှတ်ထားရန်မှာ အလွန်ခက်ခဲသည်။

RNA တွင် Adenine (A)၊ cytosine (C)၊ guanine (G) နှင့် DNA တွင်တွေ့ရသော စိုင်မင်း (T) ကိုအစားထိုးသည့် uracil (U) တွင် အဆောက်အဦတုံးလေးခုသာရှိသည်။၎င်းသည် မူးယစ်ဆေးဝါး ရွေးချယ်မှုအား ဖြတ်ကျော်၍မရအောင် အတားအဆီးဖြစ်စေသည်။ဆန့်ကျင်ဘက်အားဖြင့်၊ ပရိုတင်းများကို လိမ်းပေးသည့် သဘာဝအမိုင်နိုအက်ဆစ် ၂၂ မျိုးရှိပြီး၊ ပရိုတင်းပစ်မှတ်ထားသော ဆေးဝါးအများစုသည် အဘယ်ကြောင့် ရွေးချယ်မှုကောင်းရကြောင်း ရှင်းပြသည်။

RNA ၏ဖွဲ့စည်းပုံနှင့်လုပ်ဆောင်ချက်

ပရိုတိန်းများကဲ့သို့ပင်၊ RNA မော်လီကျူးများသည် အောက်တွင်ဖော်ပြထားသည့်အတိုင်း အလယ်တန်းနှင့် တတိယဖွဲ့စည်းပုံများရှိသည်။၎င်းတို့သည် single-chain macromolecules များဖြစ်သော်လည်း၊ base pairing သည် bulges၊ loops နှင့် helices များဖြစ်ပေါ်စေသောအခါတွင် ၎င်းတို့၏ ဒုတိယဖွဲ့စည်းပုံသည် ပုံသဏ္ဍာန်ဖြစ်လာသည်။ထို့နောက်၊ သုံးဖက်မြင်ခေါက်ခြင်းသည် ၎င်း၏တည်ငြိမ်မှုနှင့် လုပ်ဆောင်မှုများအတွက် မရှိမဖြစ်လိုအပ်သော RNA ၏ တတိယဖွဲ့စည်းပုံသို့ ဦးတည်စေသည်။

ပုံ 1. RNA ၏ဖွဲ့စည်းပုံ

RNA အမျိုးအစားသုံးမျိုးရှိသည်။

• Messenger RNA (mRNA)DNA မှ မျိုးရိုးဗီဇအချက်အလက်ကို ကူးယူဖော်ပြပြီး ribosome ပေါ်သို့ အခြေခံအစီအစဥ်အဖြစ် လွှဲပြောင်းပေးပါသည်။ဌ
• Ribosomal RNA (rRNA)cytoplasm သို့ တင်ပို့ပြီး mRNA မှ အချက်အလက်များကို ပရိုတင်းများအဖြစ်သို့ ဘာသာပြန်ရာတွင် ကူညီပေးသည့် ribosomes ဟုခေါ်သော ပရိုတင်းဓာတ်ပေါင်းစပ်ဖွဲ့စည်းသည့် organelles ၏ တစ်စိတ်တစ်ပိုင်းဖြစ်သည်။
• RNA (tRNA) လွှဲပြောင်းmRNA နှင့် ပရိုတင်းကိုဖွဲ့စည်းသည့် အမိုင်နိုအက်ဆစ်ကွင်းဆက်အကြား ချိတ်ဆက်မှုဖြစ်သည်။

RNA ကို ကုသရေးပစ်မှတ်အဖြစ် ပစ်မှတ်ထားခြင်းသည် အလွန်ဆွဲဆောင်မှုရှိပါသည်။ကျွန်ုပ်တို့၏ ဂျီနိုမ်၏ 1.5% ကိုသာ နောက်ဆုံးတွင် ပရိုတင်းအဖြစ်သို့ ဘာသာပြန်ဆိုထားပြီး 70% မှ 90% သည် RNA သို့ ကူးပြောင်းကြောင်း တွေ့ရှိရပါသည်။RNA မော်လီကျူးများသည် သက်ရှိအားလုံးအတွက် အရေးကြီးဆုံးဖြစ်သည်။Francis Crick ၏ “ဗဟိုပြုသော အယူဝါဒ” အရ၊ RNA ၏ အရေးအကြီးဆုံး အခန်းကဏ္ဍမှာ DNA မှ မျိုးရိုးဗီဇအချက်အလက်ကို ပရိုတင်းများအဖြစ်သို့ ဘာသာပြန်ဆိုရန်ဖြစ်သည်။ထို့အပြင်၊ RNA မော်လီကျူးများ အပါအဝင် အခြားသော လုပ်ဆောင်ချက်များလည်း ရှိသည်။

• ပရိုတင်းပေါင်းစပ်မှုတွင် အဒက်တာမော်လီကျူးများအဖြစ် ဆောင်ရွက်ခြင်း၊ဌ
• DNA နှင့် ribosome အကြား သံတမန်အဖြစ် ဆောင်ရွက်ခြင်း၊ဌ
• ၎င်းတို့သည် သက်ရှိဆဲလ်အားလုံးရှိ မျိုးရိုးဗီဇဆိုင်ရာ အချက်အလက်များကို သယ်ဆောင်သူများဖြစ်သည်။ဌ
• ပရိုတင်းအသစ်များ ပေါင်းစပ်ရန်အတွက် လိုအပ်သော မှန်ကန်သော အမိုင်နိုအက်ဆစ်များ၏ ribosomal ရွေးချယ်မှုကို မြှင့်တင်ခြင်း။vivo တွင်.

ပဋိဇီဝဆေး

၁၉၄၀ ပြည့်လွန်နှစ်များအစောပိုင်းတွင် ရှာဖွေတွေ့ရှိခဲ့သော်လည်း၊ ပဋိဇီဝဆေးများစွာ၏ လုပ်ဆောင်မှု ယန္တရားကို ၁၉၈၀ ပြည့်လွန်နှစ်များနှောင်းပိုင်းအထိ ရှင်းလင်းစွာ မဖော်ပြထားပေ။ပဋိဇီဝဆေးအများစုသည် သင့်လျော်သောပရိုတိန်းများထုတ်လုပ်ခြင်းမှကာကွယ်ရန် ဘက်တီးရီးယား ribosomes များနှင့် ချိတ်ဆက်ပြီး ဘက်တီးရီးယားများကို သေစေကြောင်း တွေ့ရှိရပါသည်။

ဥပမာအားဖြင့်၊ aminoglycoside ပဋိဇီဝဆေးများသည် 30S ribosome subunit ၏တစ်စိတ်တစ်ပိုင်းဖြစ်သည့် 16S rRNA ၏ A-site နှင့် ချိတ်ဆက်ထားပြီး၊ ထို့နောက်တွင် ဘက်တီးရီးယားကြီးထွားမှုကို အနှောင့်အယှက်ဖြစ်စေရန်အတွက် ပရိုတင်းပေါင်းစပ်မှုကို အနှောင့်အယှက်ဖြစ်စေကာ အဆုံးတွင် ဆဲလ်အသေများကို ဖြစ်စေသည်။A-site သည် tRNA လက်ခံသည့်ဆိုဒ်အဖြစ်လူသိများသော aminoacyl site ကိုရည်ညွှန်းသည်။aminoglycoside ကဲ့သို့သောဆေးဝါးများအကြားအသေးစိတ်အပြန်အလှန်အကျိုးသက်ရောက်မှုပါရိုမိုမီစင်နှင့် A-ဆိုက်၏E. coliRNA ကို အောက်မှာ ပြထားပါတယ်။

ပုံ 2. paromomycin နှင့် A-site ၏ အပြန်အလှန်အကျိုးသက်ရောက်မှုE. coliRNA

ကံမကောင်းစွာဖြင့်၊ aminoglycoside ဆေးဝါးများအပါအဝင် A-site inhibitors အများအပြားတွင် nephrotoxicity၊ dose-based, and specific reversible ototoxicity ကဲ့သို့သော ဘေးကင်းရေးပြဿနာများရှိသည်။ဤအဆိပ်များသည် RNA သေးငယ်သောမော်လီကျူးများကိုအသိအမှတ်ပြုရန်အတွက် aminoglycoside ဆေးဝါးများတွင် ရွေးချယ်နိုင်စွမ်းမရှိခြင်းကြောင့်ဖြစ်သည်။

အောက်တွင်ဖော်ပြထားသည့်ပုံတွင်ပြထားသည့်အတိုင်း- (က) ဘက်တီးရီးယားများ၏ဖွဲ့စည်းပုံ၊ (ခ) လူ့ဆဲလ်အမြှေးပါးနှင့် (ဂ) လူ့ mitochondrial A-site သည် အလွန်ဆင်တူသောကြောင့် A-site inhibitors များသည် ၎င်းတို့အားလုံးကို ချည်နှောင်စေသည်။

ပုံ 3. ရွေးချယ်မှုမဟုတ်သော A-site inhibitor binding

Tetracycline ပဋိဇီဝဆေးများသည် rRNA ၏ A-site ကို ဟန့်တားသည်။၎င်းတို့သည် Mg နှင့် ပေါင်းစပ်ထားသော 30S ခွဲခွဲရှိ helical ဒေသ (H34) သို့ ပြောင်းပြန်ချိတ်ဆွဲခြင်းဖြင့် ဘက်တီးရီးယားပရိုတိန်းပေါင်းစပ်မှုကို တားဆီးပေးသည်။²⁺.

အခြားတစ်ဖက်တွင်၊ macrolide ပဋိဇီဝဆေးများသည် အခြေတည်သော peptides (NPET) အတွက် ဘက်တီးရီးယား ribosome tunnel ၏ ထွက်ပေါက်နေရာ (E-site) အနီးတွင် ချည်နှောင်ထားပြီး ၎င်းကို တစ်စိတ်တစ်ပိုင်းပိတ်ဆို့ကာ ဘက်တီးရီးယားပရိုတိန်းပေါင်းစပ်မှုကို ဟန့်တားစေသည်။နောက်ဆုံးတွင် oxazolidinone ကဲ့သို့သော ပဋိဇီဝဆေးများlinezolid(Zyvox) သည် 23S rRNA nucleotides များဖြင့်ဝန်းရံထားသည့် ဘက်တီးရီးယား 50S ribosomal ခွဲယူနစ်ရှိ နက်နဲသောအကွဲအပြဲတစ်ခုနှင့် ချည်နှောင်ထားသည်။

Antisense oligonucleotides (ASO)

Antisense ဆေးများသည် RNA ကိုပစ်မှတ်ထားသည့် ဓာတု-ပြုပြင်ထားသော nucleic acid ပိုလီမာများဖြစ်သည်။၎င်းတို့သည် mRNA ကိုပစ်မှတ်ထားရန် ချိတ်ဆက်ရန် Watson-Crick အခြေခံတွဲချိတ်မှုကို အားကိုးပြီး မျိုးရိုးဗီဇကို အသံတိတ်စေခြင်း၊ steric ပိတ်ဆို့ခြင်း သို့မဟုတ် ပေါင်းစည်းခြင်းတို့ကို ဖြစ်ပေါ်စေသည်။ASO များသည် ဆဲလ်နူကလိယရှိ pre-RNAs များနှင့် တုံ့ပြန်နိုင်ပြီး cytoplasm ရှိ mRNAs များ နှင့် ဓါတ်ပြုနိုင်သည်။၎င်းတို့သည် exons၊ introns နှင့် ဘာသာပြန်မထားသော ဒေသများ (UTRs) ကို ပစ်မှတ်ထားနိုင်သည်။ယနေ့အချိန်အထိ FDA မှ ASO ဆေးဝါးတစ်ဒါဇင်ကျော်ကို ခွင့်ပြုထားပြီးဖြစ်သည်။

ပုံ 4. Antisense နည်းပညာ

RNA ကို ပစ်မှတ်ထားသော မော်လီကျူးငယ်များ

2015 ခုနှစ်တွင်၊ Novartis သည် U1-pre-mRNA ၏ပေါင်းစည်းမှုကို အားကောင်းစေပြီး SMA ကြွက်များကို ကယ်တင်သည့် Branaplam ဟုခေါ်သော SMN2 splicing regulator ကို ရှာဖွေတွေ့ရှိခဲ့ကြောင်း ဖော်ပြခဲ့သည်။

အခြားတစ်ဖက်တွင်၊ PTC/Roche ၏ Risdiplam (Evrysdi) သည် SMA ကုသမှုအတွက် 2020 ခုနှစ်တွင် FDA မှ အတည်ပြုခဲ့သည်။Branaplam ကဲ့သို့ပင်၊ Risdiplam သည် အလုပ်လုပ်သော SMN ပရိုတင်းများထုတ်လုပ်ရန်အတွက် သက်ဆိုင်ရာ SMN2 မျိုးဗီဇများ ပေါင်းစပ်ခြင်းကို ထိန်းညှိခြင်းဖြင့်လည်း လုပ်ဆောင်ပါသည်။

RNA ဖျက်ဆေးများ

RBM သည် RNA-binding motif ပရိုတင်းကို ကိုယ်စားပြုသည်။အခြေခံအားဖြင့်၊ indole sulfonamide သည် မော်လီကျူးကော်တစ်မျိုးဖြစ်သည်။၎င်းသည် RBM39 အား CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase သို့ရွေးချယ်ကာ RBM39 polyubiquitination နှင့် ပရိုတင်းဓာတ်ပြိုကွဲမှုကို မြှင့်တင်ပေးသည်။RBM39 ၏မျိုးရိုးဗီဇကုန်ခမ်းခြင်း သို့မဟုတ် sulfonamide-mediated degradation သည် သိသာထင်ရှားသော genome-wide splicing မူမမှန်မှုများကို ဖြစ်စေပြီး နောက်ဆုံးတွင် ဆဲလ်အသေများကို ဖြစ်စေသည်။

RNA-PROTACs များသည် RNA-binding ပရိုတင်း (RBPs) ကို ချေဖျက်ရန် ဖန်တီးထားသည်။PROTAC သည် E3 ligase ligand ကို RNA ligand နှင့် ချိတ်ဆက်ရန် လင့်ခ်တစ်ခုကို အသုံးပြုပြီး RNA နှင့် RBPs များနှင့် ချိတ်ဆက်ထားသည်။RBP တွင် တိကျသော oligonucleotide အစီအစဉ်များနှင့် ချိတ်ဆက်နိုင်သည့် ဖွဲ့စည်းတည်ဆောက်ပုံဆိုင်ရာ ဒိုမိန်းများ ပါ၀င်သောကြောင့် RNA-PROTAC သည် အကျိုးစီးပွားအတွက် ပရိုတင်း (POI) အတွက် oligonucleotide အစီအစဉ်ကို လစ်ဂန်အဖြစ် အသုံးပြုသည်။နောက်ဆုံးရလဒ်မှာ RBP များ ပျက်စီးခြင်းပင်ဖြစ်သည်။

မကြာသေးမီက Scripps အဏ္ဏဝါဗေဒဌာနမှ ပါမောက္ခ Matthew Disney သည် RNA ကို တီထွင်ခဲ့သည်။ribonuclease-ပစ်မှတ်ထားသော chimeras (RiboTACs).RiboTAC သည် RNase L ligand နှင့် RNA ligand ကို linker တစ်ခုဖြင့် ချိတ်ဆက်ပေးသော တူညီသောလုပ်ဆောင်မှုရှိသော မော်လီကျူးတစ်ခုဖြစ်သည်။၎င်းသည် သတ်သတ်မှတ်မှတ် RNA ပစ်မှတ်များသို့ endogenous RNase L ကို သီးသန့်စုဆောင်းနိုင်ပြီး၊ ထို့နောက် cellular nucleic acid breakdown mechanism (RNase L) ကို အသုံးပြု၍ RNA ကို အောင်မြင်စွာ ဖယ်ရှားနိုင်သည်။

သေးငယ်သော မော်လီကျူးများနှင့် RNA ပစ်မှတ်များကြား အပြန်အလှန်အကျိုးသက်ရောက်မှုကို သုတေသီများက လေ့လာသိရှိလာသည်နှင့်အမျှ၊ ဤနည်းလမ်းကို အသုံးပြုသည့် ဆေးဝါးများ အနာဂတ်တွင် ထွက်ပေါ်လာမည်ဖြစ်သည်။